撰文 | Mia
編輯 | 王多魚
排版 | 水成文
雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌（Estrogen receptor-positive breast cancer），是乳腺癌中最常見的類型，約占75%。在該種類型的乳腺癌中，雌激素主要作用于雌激素受體α（Erα , ERS1）來(lái)促進(jìn)腫瘤的增殖和存活，內(nèi)分泌治療是此類患者的經(jīng)典治療手段，如芳香化酶抑制劑、他莫昔芬和氟維司群等。但是如果癌細(xì)胞發(fā)生耐藥或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，迄今還沒有有效的治療方法。
近日，伊利諾伊大學(xué)香檳分校 David Shapiro 和 Paul Hergenrother 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在 Science 子刊 Science Translational Medicine 雜志上在線發(fā)表了一篇題為：A small-molecule activator of the unfolded protein response eradicates human breast tumors in mice 的研究論文。
該研究報(bào)道了一種名為ErSO的新型藥物，可以殺死合并骨、腦、肝和肺部轉(zhuǎn)移的雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌小鼠模型中的95-100%的癌細(xì)胞，將迅速增大的腫瘤縮小到無(wú)法檢測(cè)的水平，誘發(fā)雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌消退且不復(fù)發(fā)。
首先，研究團(tuán)隊(duì)在發(fā)現(xiàn)ErSO這種抗癌小分子后進(jìn)行了體外試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)ErSO在體外可以激活預(yù)期未折疊蛋白反應(yīng)（anticipatory Unfolded Protein Response, a-UPR）從而快速并選擇性殺死ERα陽(yáng)性的癌細(xì)胞。預(yù)期未折疊蛋白反應(yīng)是指ErSO與雌激素受體結(jié)合后上調(diào)的一種細(xì)胞通路，該通路使癌細(xì)胞做好快速生長(zhǎng)準(zhǔn)備的同時(shí)受到免受應(yīng)激的保護(hù)。
該研究的通訊作者伊利諾伊大學(xué)生化教授 David Shapiro 表示：“在許多乳腺癌細(xì)胞中，a-UPR已經(jīng)得到啟動(dòng)，只是處在一種較低的水平?！比绻^(guò)度激活該通路，則可將乳腺癌細(xì)胞切換到致死模式，選擇性地殺死雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞。
接著，研究人員分別在攜帶多種原位乳腺癌細(xì)胞系或患者來(lái)源異種移植（patient-derived xenograft , PDX）的乳腺癌小鼠模型體內(nèi)對(duì)ErSO的作用進(jìn)行測(cè)試。
結(jié)果表明，在乳腺癌原位小鼠模型中，口服或腹腔內(nèi)注射ErSO治療14~21天，即可以使得ERα陽(yáng)性腫瘤消退且不復(fù)發(fā)。
令人驚訝的是，在乳腺癌轉(zhuǎn)移模型中，ErSO可以快速破壞大多數(shù)肺、骨和肝轉(zhuǎn)移灶，并使腦轉(zhuǎn)移灶急劇縮小。即使少數(shù)乳腺癌細(xì)胞確實(shí)存活并使腫瘤在幾個(gè)月內(nèi)重新生長(zhǎng)，重新生長(zhǎng)的腫瘤對(duì)ErSO的再治療仍然敏感。這對(duì)于乳腺癌的治療非常重要，因?yàn)閿U(kuò)散到身體其他部位的腫瘤是導(dǎo)致大多數(shù)乳腺癌死亡的原因。
此外，進(jìn)一步研究表明，接觸這些藥物對(duì)小鼠的生殖發(fā)育沒有影響。即使ErSO的劑量高于治療效果所需，小鼠、大鼠和犬的耐受性仍然良好，且對(duì)雌激素受體正常表達(dá)的小鼠組織幾乎沒有影響。
Paul Hergenrother 表示：“由于a-UPR是依賴于雌激素受體的，因此ErSO的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于，它對(duì)雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞有超強(qiáng)的殺傷力，但是它卻不會(huì)損傷雌激素受體陰性的細(xì)胞，也不會(huì)影響健康細(xì)胞——無(wú)論其是否存在雌激素受體?！?/span>
自從他莫昔芬出現(xiàn)，抑制雌激素受體的作用一直是乳腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)志，而該研究卻通過(guò)過(guò)度激活雌激素受體依賴的a-UPR通路介導(dǎo)抗癌作用，顯示了利用雌激素受體表達(dá)的其它治療方法的作用?？偠灾?/span>該研究發(fā)現(xiàn)ErSO小分子可通過(guò)過(guò)度激活腫瘤細(xì)胞保護(hù)通路來(lái)誘導(dǎo)乳腺腫瘤消退，這是一種全新的抗癌策略，可為已知靶點(diǎn)的癌癥治療提供新的研究視角。
據(jù)悉，Systems Oncology 公司和該論文的通訊作者 David Shapiro 和 Paul Hergenrother 教授就 ErSO 開展了戰(zhàn)略合作。
拜耳于2020年9月15日以2500萬(wàn)美元預(yù)付款從 Systems Oncology 公司獲得了ErSO的全球獨(dú)家許可，并有資格在實(shí)現(xiàn)某些開發(fā)和商業(yè)化里程碑后獲得拜耳的后續(xù)付款，總額為3.45億美元，以及未來(lái)全球凈銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)。
論文鏈接：
https://stm.sciencemag.org/content/13/603/eabf1383.full