蘋果酸卡博替尼（CABOZANTINIBS-MALATE）用途與合成方法
用途 蘋果酸卡博替尼是一種小分子C-Met調(diào)節(jié)劑。蘋果酸卡博替尼可作為有效的多靶標(biāo)VEGFR2，Met，F(xiàn)LT3，Tie2，Kit和Ret抑制劑，對(duì)VEGFR2，Met，F(xiàn)LT3，Tie2和Kit的IC50分別為0.035、1.8、14.4、14.3和4.6nM。蘋果酸卡博替尼顯示劑量依賴性抑制腫瘤生長和腫瘤消退，與腫瘤脈管系統(tǒng)的破壞和廣泛的腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。作用卡博替尼蘋果酸鹽由美國Exelixis生物制藥公司研發(fā)。主要以與前列腺癌增長與擴(kuò)散有關(guān)的MET和VEGFR2酪氨酸激酶為靶點(diǎn)，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和血管生成。合成以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯做原料，依次經(jīng)環(huán)化、氯化制得4-氯-6,7-二甲氧基喹啉，再與對(duì)氨基苯酚經(jīng)親核取代反應(yīng)得6,7-二甲氧基-4-(4-氨基苯氧基)喹啉(5)(或先與對(duì)硝基苯酚反應(yīng)，再經(jīng)鈀炭還原得5)，5與環(huán)丙烷-1,1-二羧酸縮合后，再與對(duì)氟苯胺反應(yīng)制得卡博替尼，最后與(S)-蘋果酸(8)成鹽即得1，總收率較低(<20％)藥理作用蘋果酸卡博替尼（CabozantinibS-MALATE）原名XL184，由美國Exelixis生物制藥公司研發(fā)。主要以與前列腺癌增長與擴(kuò)散有關(guān)的MET和VEGFR2酪氨酸激酶為靶點(diǎn)，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和血管生成。蘋果酸卡博替尼是Cabozantinib的蘋果酸鹽，是有效的VEGFR2抑制劑，IC50為0.035nM，也抑制c-Met，Ret，Kit，F(xiàn)lt-1/3/4，Tie2和AXL，IC50分別為1.3nM，4nM，4.6nM，12nM/11.3nM/6nM，14.3nM和7nM。
生物活性 Cabozantinibmalate(XL184)是的蘋果酸鹽，是有效的VEGFR2抑制劑，IC50為0.035nM，也抑制c-Met，RET(c-RET)，Kit(c-Kit)，F(xiàn)lt-1/3/4，Tie2和AXL，無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50分別為1.3nM，4nM，4.6nM，12nM/11.3nM/6nM，14.3nM和7nM。Cabozantinibmalate(XL184)可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
靶點(diǎn) TargetValueVEGFR2/KDR(Cell-freeassay)0.035nMc-Met(Cell-freeassay)1.3nMRET(Cell-freeassay)4nMKit(Cell-freeassay)4.6nMFlt-4(Cell-freeassay)6nM
體外研究 Cabozantinib對(duì)RON和PDGFRβ具有弱的抑制活性，IC50分別為124nM和234nM，并且對(duì)FGFR1具有微弱的活性，IC50為5.294μM。Cabozantinib在低濃度(0.1-0.5μM)下足以顯著抑制MPNST細(xì)胞中組成型和誘導(dǎo)型Met磷酸化的產(chǎn)生和其所得的下游信號(hào)，并且抑制HGF-誘導(dǎo)的MPNST細(xì)胞遷移和侵襲。在細(xì)胞因子刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中(HUVECs)，Cabozantinib也會(huì)顯著抑制Met和VEGFR2磷酸化作用。雖然Cabozantinib在0.1μM下對(duì)MPNST細(xì)胞生長沒有顯著的作用，但是在5-10μM下顯著抑制MPNST細(xì)胞生長。
體內(nèi)研究 患有自發(fā)性胰島腫瘤的RIP-Tag2小鼠體內(nèi)，Cabozantinib以30mg/kg的劑量治療破壞83%的腫瘤血管，減少周皮細(xì)胞和空的基底膜套，引起廣泛的瘤內(nèi)缺氧和大量癌細(xì)胞凋亡，并且在藥物戒斷后腫瘤血管重新生長，與XL999相比，更顯著地阻斷VEGFR，而不阻斷c-Met，導(dǎo)致血管分布僅減少43%，表明VEGFR的并發(fā)抑制和其它功能相關(guān)的受體酪氨酸激酶(RTK)放大了血管生成的抑制作用。Cabozantinib也會(huì)減少原發(fā)性腫瘤的侵襲，并減少轉(zhuǎn)移。在SCID小鼠中，Cabozantinib在30mg/kg/day下顯著廢除人MPNST異種移植物的生長和轉(zhuǎn)移。Cabozantinib給藥劑量依賴性抑制腫瘤在乳腺癌，肺癌，以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤模型中的生長，這與減少的腫瘤和內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及增加的細(xì)胞凋亡相關(guān)。在負(fù)荷MDA-MB-231腫瘤的小鼠和C6腫瘤的大鼠體內(nèi)，Cabozantinib分別以100mg/kg和10mg/kg單劑量口服給藥足以誘導(dǎo)持續(xù)的腫瘤生長抑制。