【背景及概述】[1][2]
乳腺增生癥臨床近年發(fā)病率呈上升勢態(tài)。目前，平均統(tǒng)計(jì)為50%，部分地區(qū)已達(dá)60%~70%。根本原因是雌激素過度作用，而起保護(hù)作用的孕酮水平相對較低，使乳腺組織隨生理周期而增生后的復(fù)舊發(fā)生紊亂引發(fā)此病。因而 ，阻止雌激素與乳腺組織過度接觸是治療該病的思路之一。國內(nèi)外早有用他莫昔芬治療乳腺增生的報(bào)道 。
枸櫞酸托瑞米芬( toremifene cit rate) ，化學(xué)名為Z-2-[ 4-( 4-氯-1，2-二苯基) -1-丁烯基]苯氧基]-N ，N -二甲基乙胺單枸櫞酸鹽，系由芬蘭Farmos公司開發(fā)，并于1988年首次在芬蘭上市的非甾體抗雌激素類抗腫瘤藥物，主要用于治療乳腺癌。多年來的基礎(chǔ)和臨床研究表明，其阻斷雌激素的作用相當(dāng)于或高于三苯氧胺(TAM)。與他莫昔芬同樣具有抗雌激素和類雌激素的雙重作用。由于托瑞米芬的類雌激素作用較他莫昔芬少，僅為其1/40，所以較少發(fā)生類雌激素作用所帶來的不良反應(yīng)，如子宮內(nèi)膜增厚及視網(wǎng)膜改變等不良反應(yīng)。因而，安全性優(yōu)于TAM?，F(xiàn)已推薦用于乳腺癌的一線治療。托瑞米芬被世界衛(wèi)生組織列為非致癌、無基因病毒的藥物。耐受性好、能減少骨質(zhì)喪失、改善血脂。是美國FDA 二十年來繼三苯氧胺后首個被批準(zhǔn)的最新一代抗雌激素藥物。
【藥代動力學(xué)】
a)一般特性:枸櫞酸托瑞米芬口服后被迅速吸收。3小時(介于2 - 5小時) 內(nèi)血清達(dá)峰濃度。進(jìn)食對吸收無影響但會使峰濃度延遲1.5 - 2小時出現(xiàn)。進(jìn)食引起的變化無臨床意義。血清濃度曲線可用兩動相方程式來描述。第一相（分布）半衰期為4（介于2-12）小時，第二相（排泄）半衰期為5（介于2-10）天。由于缺少靜脈給藥的研究，體內(nèi)基本分布數(shù)據(jù)（全身清除率CL及分布容積V）無法估計(jì)。枸櫞酸托瑞米芬與血清蛋白(主要是白蛋白) 大量結(jié)合（99.5%）。每日口服枸櫞酸托瑞米芬劑量在11-680毫克內(nèi)，血清枸櫞酸托瑞米芬藥物動力學(xué)呈直線性動力。推薦劑量每日60毫克穩(wěn)態(tài)血清濃度的平均枸櫞酸托瑞米芬濃度為0.9 (介于0.6 - 1.3) 微克/毫升。枸櫞酸托瑞米芬被廣泛代謝。人血清中主要代謝產(chǎn)物為N-去甲基托瑞米芬，平均半衰期為11（介于4-20）日。其穩(wěn)態(tài)濃度是原化合物的二倍。具有相似的抗雌激素作用，但不如原化合物抗腫瘤作用強(qiáng)。其與血清蛋白結(jié)合比托瑞米芬更為廣泛(>99.9%)。血清中檢測出三種次要代謝物: 去氨氫氧化托瑞米芬、4-氫氧化托瑞米芬、和N、N-二去甲基托瑞米芬。理論上這些代謝物都具有激素作用，但在枸櫞酸托瑞米芬治療過程中產(chǎn)出的濃度太低，因而不具有重要生物作用。枸櫞酸托瑞米芬主要以代謝物從糞便中排出。可有肝腸循環(huán)。口服量約10%以代謝物的形式從尿中排泄。由于排泄緩慢，故血清中的穩(wěn)態(tài)濃度要4至6周才可達(dá)到。
b)患者特點(diǎn):用推薦劑量每日60毫克時，臨床療效與血清濃度無正面關(guān)系。關(guān)于多種樣式代謝無相關(guān)數(shù)據(jù)。枸櫞酸托瑞米芬在人體中代謝所需酶系為細(xì)胞色素P450依賴肝復(fù)合氧化酶。主要代謝途經(jīng)，N-去甲基化，的重要媒介為CYP3A。一項(xiàng)關(guān)于枸櫞酸托瑞米芬藥物動力學(xué)的開放性研究，將患者分成四平行組（每組10人）：正常人組、肝功能損害組（中位AST 57U/L、中位ALT 76U/L、中位r-GT 329U/L）或肝功能激活組（中位AST 25U/L、中位ALT 30U/L、中位r-GT 91U/L -這組患者用抗癲癇藥治療）和腎功能損害組（Cr 176μmol/L）。研究結(jié)果托瑞米芬藥代動力學(xué)在腎功能損害組比正常人組中無明顯變化。肝功能激活組托瑞米芬及其代謝物則排泄明顯增加，而肝功能損害組則下降。
【適應(yīng)癥】[3]
絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。