卡博替尼是一種口服的多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等蛋白的酪氨酸激酶活性，這些酪氨酸激酶受體參與了腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、血管生成和微環(huán)境維持等，與眾多實(shí)體腫瘤的形成密切相關(guān)。
1. 主要靶點(diǎn)：
C-met，VEGFR，也有效作用于Ret，Kit，F(xiàn)LT1，F(xiàn)LT3，F(xiàn)LT4，Tie2和AXL，微弱抑制RON和PDGFR-β。
2. 適應(yīng)癥：
適用于治療進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移性的甲狀腺髓樣癌（MTC）患者，伴有C-met擴(kuò)增的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。
3. 劑量：
用于治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的推薦劑量為每日140 mg，用于晚期非小細(xì)胞肺癌的推薦劑量為每日60mg。
4. 給藥方法：
避免與食物同服，即藥前2小時(shí)、服藥后1小時(shí)內(nèi)不要進(jìn)食。持續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)。服用原研藥時(shí)請整粒吞服，自行灌裝非正版時(shí)推薦使用腸溶膠囊。服藥12小時(shí)內(nèi)不再服用漏服藥物。服藥期間，不要攝取已知可抑制細(xì)胞色素P450酶的食物（如葡萄柚，葡萄柚汁）或營養(yǎng)添加劑。
5. 對不良反應(yīng)的劑量調(diào)整：
5.1 出現(xiàn)4級血液學(xué)毒性反應(yīng)、3級或以上的非血液學(xué)不良反應(yīng)或者無法耐受的2級不良反應(yīng)時(shí)：暫停XL184給藥。
5.2 不良反應(yīng)緩解或改善（即達(dá)到用藥前狀態(tài)或恢復(fù)至1度）后，按下列方式降低劑量：
a. 既往每天服藥140 mg，下一步治療每天劑量100 mg；
b. 既往每天服藥100 mg，下一步治療每天劑量60 mg；
c. 既往每天服藥60 mg，下一步可耐受的情況下服用40 mg，否則終止用藥。
5.3 出現(xiàn)以下任一條的情況，永久停藥：
a. 發(fā)生內(nèi)臟穿孔或形成瘺管；
b. 嚴(yán)重出血；
c. 出現(xiàn)嚴(yán)重動脈血栓事件 （如心肌梗死，腦梗死）；
d. 腎病綜合征；
e. 惡性高血壓，高血壓危象，采用最佳治療卻仍持續(xù)無法控制的高血壓；
f.下頜骨壞死；
g.可逆的后部白質(zhì)腦病綜合征.
5.4 肝功能異常：中、重度肝功能異?；颊卟唤ㄗh服用XL184.
5.5 使用CYP3A4抑制劑：接受XL184治療的患者避免聯(lián)合使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利霉素、利托那韋、印地那韋、奈非那韋、伏立康唑）。
使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑的患者，卡博替尼每天服用劑量減少40 mg（例如：每天劑量140 mg降至100 mg或100 mg降至60 mg）。停止使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑2~3天后，XL184可以恢復(fù)至之前的劑量。
5.6 使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑：如有可行的替代治療，避免長期聯(lián)合使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑（包括但不限于苯妥英、卡馬西平、 利福平、利福布丁、利福噴丁、苯巴比妥）。不要攝取已知可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶活性的食物或營養(yǎng)添加劑（如圣約翰草（貫葉連翹））。需要使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑治療的患者，在耐受的情況下，XL184每天服用劑量增加40 mg（例如：每天劑量140 mg增加至180 mg或100 mg增加至140 mg）。停止使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑2~3天后，XL184可以恢復(fù)至之前的劑量。每天XL184劑量不得超過180mg。
6. 不良反應(yīng)及處理
6.1 穿孔和瘺管：臨床試驗(yàn)中，經(jīng)XL184治療后分別有3%和1%的患者出現(xiàn)胃腸穿孔和瘺管。全為重度且1例胃腸瘺管患者死亡（<1%）。經(jīng)XL184治療后有4%的患者發(fā)生非胃腸道瘺管包括氣管/食管，其中有2例（1%）死亡。應(yīng)監(jiān)測患者的穿孔和瘺管癥狀。一旦出現(xiàn)穿孔或瘺管，終止XL184治療。
6.2 出血：服用XL184會出現(xiàn)嚴(yán)重的甚至致命的出血。與安慰劑組相比，經(jīng)XL184治療的患者出現(xiàn)3度或以上出血事件的發(fā)生率更高（3%對1%）。
近期有出血或咯血病史的患者不得使用XL184治療。
如出現(xiàn)消化道出血，大便潛血（++）以上、嘔血或鮮血便，應(yīng)加強(qiáng)觀察。判斷上消化道出血者（典型指征為柏油樣黑便）應(yīng)禁食，并給予止酸、保護(hù)胃粘膜、止血（止血環(huán)酸、立止血等），必要時(shí)可以使用奧曲肽；對于下消化道出血者（便中帶偏紅色血），應(yīng)積極給予止血、支持對癥治療，出血無法控制者，必要時(shí)需外科處理。
6.3 血栓事件：經(jīng)XL184治療的患者血栓事件發(fā)生率增加（XL184組和安慰劑組的發(fā)生率：靜脈血栓栓塞6%對3%，動脈血栓栓塞2%對0%）。
結(jié)合患者個(gè)體情況，評估血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，遵醫(yī)囑服用阿司匹林預(yù)防血栓相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。適度活動，避免長時(shí)間臥床，以免發(fā)生深靜脈血栓。一旦出現(xiàn)急性心肌梗死或任何有臨床意義的動脈血栓栓塞并發(fā)癥指征，應(yīng)終止XL184的治療，并對癥給予溶栓治療。
6.4 傷口并發(fā)癥：有報(bào)告服用XL184發(fā)生傷口并發(fā)癥。
手術(shù)前至少停用XL184給藥28天。后續(xù)XL184的治療需根據(jù)術(shù)后傷口愈合情況而定。出現(xiàn)需醫(yī)療干預(yù)的傷口并發(fā)癥或傷口開裂則停用XL184。
6.5 高血壓：在隨機(jī)試驗(yàn)中，依據(jù)美國全國聯(lián)盟對預(yù)防、診斷、評價(jià)和治療高血壓的標(biāo)準(zhǔn)（修訂的JNC標(biāo)準(zhǔn)） 確認(rèn)，由治療誘發(fā)的1或2期高血壓事件，XL184治療組發(fā)生率增加（61%對安慰劑組30%）。
開始服用XL184前及治療期間應(yīng)有規(guī)律地監(jiān)測血壓。對于經(jīng)臨床干預(yù)仍控制不理想的血壓升高，應(yīng)暫停XL184治療；血壓得到控制時(shí)，降低XL184劑量繼續(xù)治療?？垢哐獕褐委煙o法控制的嚴(yán)重高血壓則終止服用XL184。
6.6 下頜骨壞死：經(jīng)XL184治療的患者有1%發(fā)生下頜骨壞死（ONJ）。ONJ可表現(xiàn)為下頜疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蝕、牙齒或牙周感染、牙痛、牙齦潰瘍或腐蝕、口腔外科手術(shù)后，下頜持續(xù)疼痛、口腔或下頜愈合緩慢。
開始服用XL184前及治療期間需定期進(jìn)行口腔檢查。建議患者養(yǎng)成良好口腔衛(wèi)生習(xí)慣。如可能，進(jìn)行有創(chuàng)的牙科手術(shù)前，至少停止28天的XL184給藥。
6.7 手足皮膚反應(yīng)：經(jīng)XL184治療的患者中，有50%發(fā)生手足皮膚反應(yīng)（PPES），13%的患者發(fā)生的嚴(yán)重程度為重度（≥3度）。
應(yīng)加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染；避免壓力或摩擦；使用潤膚霜或潤滑劑，局部使用含尿素和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤滑劑；必要時(shí)局部使用抗真菌或抗生素治療。出現(xiàn)3-4度PPES或無法耐受的2度PPES患者暫停服用XL184，直至其恢復(fù)至1級；后續(xù)恢復(fù)XL184治療時(shí)降低劑量。
6.8 蛋白尿：經(jīng)XL184治療，4例患者（2%）出現(xiàn)蛋白尿，包括1例腎病綜合征，而安慰劑組患者沒有出現(xiàn)。XL184治療期間定期監(jiān)測尿蛋白。
發(fā)生腎病綜合征的患者終止XL184治療。
6.9 可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征：可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征 （RPLS）——通過MRI檢測特異性診斷的皮下血管性水腫綜合征，有1例患者（<1%）出現(xiàn)。任何表現(xiàn)為癲癇、頭痛、視覺失調(diào)混亂或心理機(jī)能改變的患者需進(jìn)行RPLS評估。出現(xiàn)RPLS的患者應(yīng)終止XL184治療。
6.10 生殖毒性：妊娠婦女服用XL184會導(dǎo)致胎兒損害。暴露在低于XL184臨床推薦劑量下，大鼠即可出現(xiàn)孕胎死亡，同時(shí)，大鼠骨骼異常、兔內(nèi)臟異常、畸形發(fā)生率增加。
6.11 其他不良反應(yīng)數(shù)據(jù)
經(jīng)XL184治療，超過25%患者發(fā)生，且高于對照組5%的不良反應(yīng)，按發(fā)生率下降排列如下：腹瀉、口腔炎、手足皮膚綜合征（PPES）、體重下降、食欲不振、惡心、乏力、口腔疼痛、頭發(fā)變色、味覺障礙、高血壓、腹痛、便秘。
最常見的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常（＞25%）包括：AST升高，ALT升高，淋巴細(xì)胞減少，ALP升高，低鈣血癥，中性粒細(xì)胞減少，血小板減少，低磷血癥，高膽紅素血癥。
超過5%患者發(fā)生的3~4度不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，且與對照組相比高于2%，按發(fā)生率下降排列如下：腹瀉，手足皮膚綜合征（PPES），淋巴細(xì)胞減少，低血鈣癥，疲勞，高血壓，乏力，ALT升高，體重下降，口腔炎，食欲不振。
經(jīng)XL184治療的患者有6%發(fā)生致死性不良反應(yīng)，包括出血、肺炎、敗血癥、瘺管、心臟驟停以及具體不詳?shù)乃劳?。安慰劑組有5%患者發(fā)生致命性不良反應(yīng)，包括敗血癥，肺炎和疾病進(jìn)展。
與安慰劑組9%患者劑量下調(diào)相比，接受XL184治療的患者有79%劑量下調(diào)。與安慰劑患者沒有用藥延遲相比，接受XL184治療的患者用藥延遲中位次數(shù)為1次。因不良反應(yīng)而終止研究的患者，XL184組16%，而安慰劑組為8%。導(dǎo)致永久停用XL184治療最常見不良反應(yīng)是：低鈣血癥，脂肪酶升高，手足皮膚反應(yīng)（PPES），腹瀉，疲勞，高血壓，惡心，胰腺炎，形成氣管瘺和嘔吐。
在不考慮基線數(shù)值高低的情況下，經(jīng)XL184治療的患者首次用藥后，57%患者檢測到促甲狀腺激素（TSH）水平升高，而服用安慰劑患者只有19%。XL184組有92%的患者先前接受過甲狀腺切除術(shù)，XL184治療前有89%的患者正在進(jìn)行甲狀腺激素替代治療。
依據(jù)修訂的美國JNC有關(guān)預(yù)防、診斷、評價(jià)和治療高血壓的分級標(biāo)準(zhǔn)，幾乎所有經(jīng)XL184治療的患者血壓都有所升高（96%對安慰組84%），而且經(jīng)XL184治療血壓明顯升高的情況是安慰劑組的兩倍（61%對30%）。沒有患者出現(xiàn)高血壓危象。
尤其值得一提的是，卡博替尼還有一定的心臟毒性，表現(xiàn)為胸悶、心悸、呼吸困難等，可服用心臟保護(hù)劑預(yù)防，比如輔酶Q10。
輔酶Q10的建議用量：一般人的健康保健劑量，每天30-60毫克；心血管疾病的高危人群，包括高血壓患者，每天60-120毫克；已患有心衰竭或缺血（氧）性心臟病的患者，每天可提高至200-400毫克，每天服用60毫克以上時(shí)，可分2-3次服用。
7．藥物相互作用
7.1 CYP3A4抑制劑：健康受試者給予強(qiáng)效CYP3A4抑制劑――酮康唑（每天400 mg，共27天）使單次服用XL184的血漿暴露量（AUC0-inf）增加38%。當(dāng)服用XL184時(shí)避使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑（包括但不限于：酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韋，印地那韋，奈法唑酮，奈非那韋，利托那韋，沙奎那韋，泰利霉素，伏立康唑）用量和用法見5.5。
7.2 CYP3A4誘導(dǎo)劑：健康受試者給予強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑――利福平（每天600 mg，共31天）使單次服用XL184的血漿暴露量（AUC0-inf）下降77%。當(dāng)服用XL184時(shí)避免聯(lián)合使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑（比如：地塞米松，苯妥英，卡馬西平, 利福平，利福布丁，利福噴丁，苯巴比妥，圣約翰草）。用量和用法見5.6。
8. 藥物儲存。
將XL184放置于25°C以下干燥避光環(huán)境中。臨時(shí)攜帶藥物外出時(shí)允許溫度范圍為15-30°C。
治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重出血、心梗、腦梗、血栓栓塞、高血壓危象、腎病綜合征、重度肝炎、下顎骨壞死、胃腸道穿孔和瘺管等時(shí)需要永久停藥。